Wiesje Kuijpers

De vroegere alchemisten – op zoek naar het levenselixer - heten tegenwoordig fysiologen, endocrinologen, genetici of simpelweg verouderingswetenschappers. In laboratoria buigen ze zich over reageerbuizen, gensequenties en stapels medische data van proefpersonen. Ze puzzelen op de vraag ‘waarom wordt de ene persoon (of muis) ouder dan de ander’? 

Professor Andrzej Bartke is zo’n moderne alchemist en hij is dicht bij het antwoord. Ondanks zijn leeftijd – 74 jaar – werkt hij nog bijna fulltime. Elke ochtend is hij voor zeven uur in zijn lab: het Aging and Longevity Research Laboratory van de Southern Illinois University School of Medicine in het Amerikaanse stadje Springfield. De geboren Pool is een vriendelijke man met opvallend zachte ogen. Hij is endocrinoloog - hormoonspecialist - en een gerenommeerd wetenschapper met meer dan vijfhonderd publicaties op zijn naam. Met een licht Pools accent praat hij soms zachtjes tegen de muizen in zijn lab. ‘Geen diepgaande gesprekken hoor, gewoon wat je zoal zegt, smalltalk.’ 

Tekst loopt door onder afbeelding.

Een van die proefdieren werd wereldberoemd en bezorgde Bartke de Methuselah award, de prijs voor de oudste laboratorium muis. “GHR-KO C11” –zo heette de muis – stierf op 8 januari 2003. Op een week na miste het beestje zijn vijfde verjaardag. Dat staat gelijk aan 180 tot 200 mensenjaren. Geen muis heeft hem sindsdien ingehaald.

De prijs gaf Bartke internationale bekendheid, maar op de vraag of de muis een belangrijke rol speelde in zijn onderzoek zegt hij lachend. ‘Nee, dit was gewoon toeval. De muis was buiten onze experimenten gevallen. Ik denk dat we hem niet nodig hadden op dat moment. We waren haast vergeten dat hij bestond, maar toen stierf hij en keken we naar zijn geboortedatum. Hij was ongelofelijk oud geworden.’

Bartke belandde per toeval in verouderingsonderzoek. Vanaf de jaren tachtig was het mogelijk met genetisch gemanipuleerde dieren te werken. Bartke onderzocht voortplanting bij transgene muizen. Bij deze beestje was een stuk gen aangepast waardoor ze veel groeihormoon aanmaakten. ‘Tijdens het onderzoek viel ons op dat ze er al snel oud uitzagen, op een leeftijd dat ze nog in goede conditie moesten zijn. Ze kregen gezondheidsklachten en werden grijs. Dit was de eerste hint dat groeihormoon wel eens met veroudering te maken zou kunnen hebben.’ Vervolgens ontdekten ze dat de dwergmuizen in hun lab juist heel lang leefden. Dat veranderde de richting van hun onderzoek. ‘Ja, natuurlijk, lang leven is een stuk interessanter dan kort leven’, lacht Bartke.

GHR-KO C11 was een van die dwergmuizen, een buitengewoon klein muisje – bij sterven woog hij slechts 8 gram - met een aantal bijzondere eigenschappen. GHR-KO staat voor Growth Hormone Receptor Knockout. Door een genetische mutatie was het diertje ongevoelig voor groeihormoon. Bartke werkt met dit soort muizen, ook wel Laron dwergmuizen genoemd. Door de mutatie produceren ze geen zogeheten ‘insuline-gelijkende groeifactor’ (IGF-1), een product van groeihormoon dat zorgt voor groei. Daarnaast zijn de insuline- en glucosewaarden in hun bloed zeer laag. Of en hoe die kenmerken samenhangen weten de onderzoekers nog niet, maar het bleek een winnende combinatie te zijn. De minimuisjes worden niet alleen ouder, maar zijn langer gezond, krijgen nauwelijks kanker en blijven ook mentaal fit.

Dat is opvallend. Gooi de zoektermen ‘groeihormoon’ en ‘anti-veroudering’ op het internet en je krijgt een heel ander beeld. Op allerhande anti-verouderingswebsites en in online advertenties wordt groeihormoon juist gepropageerd als hét wondermiddel waarmee je jong blijft. Op late leeftijd worden onze botten brozer en onze spieren zwakker. Wetenschappers denken dat dit komt doordat de concentratie groeihormoon gedurende ons leven afneemt. Een beetje extra toevoegen zou het verouderingsproces omkeren, of in ieder geval vertragen, was de gedachte. Maar het tegenovergestelde is het geval, blijkt uit Bartke’s onderzoek.    

‘Het effect is heel sterk. Als we bij normale muizen groeihormoon inspoten zagen we al een verkorting van hun leven,’ zegt Bartke. Op dit moment onderzoekt hij hoe het specifieke moment van inspuiten de effecten beïnvloedt. Groeihormoon heeft namelijk wel degelijk nuttige toepassingen, bijvoorbeeld bij kinderen met een groeistoornis. ‘Maar ik zou het zeker niet aanraden als anti-verouderingsmedicijn,’ verduidelijkt Bartke.

Het genetisch defect van Bartke’s muizen komt ook voor bij mensen. Zij hebben het syndroom van Laron en zijn meestal niet groter dan een meter. De grootste groep van hen woont in kleine bergdorpen in Ecuador. Hun DNA laat zien dat zij waarschijnlijk afstammelingen zijn van conversos, Sefardische Joden uit Spanje en Portugal die vanaf 1492 door de inquisitie werden gedwongen zich te bekeren of het land te verlaten.

Naast hun bijzondere herkomst en hun minimale lengte heeft deze groep uit de Andes een aantal andere opvallende kenmerken. Zeer weinig van hen krijgen kanker. En geen van hen ontwikkelt diabetes, terwijl de meeste wel overgewicht hebben, wat bij andere mensen vaak resulteert in het krijgen van de ziekte.

Dr. Jaime Guevara-Aguirre is een Ecuadoriaans diabetes specialist. Hij bestudeert de groep sinds 1986, het jaar dat hij met hen in contact kwam. ‘Noem ze alsjeblieft geen “dwergen”,’ is de eerste zin van zijn mail. Dat deed ik niet, maar het is blijkbaar een gevoelig punt. ‘Mijn patiënten vinden dat beledigend. Gebruik liever de term “patiënten met een ongevoeligheid voor groeihormoon”.’   

Tekst loopt door onder afbeelding.

Guevara volgde 99 van hen en vergeleek de data met 1600 familieleden zonder de mutatie.  Al snel viel hem op dat zijn patiënten niet de bekende ouderdomsziekten ontwikkelden, terwijl die bij hun familieleden wel voorkwamen. Guevara-Aguirre werd niet geloofd – een te kleine onderzoekspopulatie, was de kritiek - tot hij in 2005 in contact kwam met verouderingswetenschapper Valter Longo uit Californië.

Ze zagen dat dezelfde principes die gelden voor langlevende muizen en wormen, waarmee ook veel verouderingsonderzoek wordt gedaan, ook opgaan voor de kleine Ecuadorianen. Net als de muizen produceren ze nauwelijks het eerdergenoemde IGF-1. Het lijkt erop, zeggen de wetenschappers, dat de cellen zichzelf door de lage IGF-1 waarden beschermen en dus niet groeien of zich delen. Dat zou het gebrek aan kanker verklaren. Hun lage insulinewaarden en hoge insulinegevoeligheid zijn waarschijnlijk de reden van de totale afwezigheid van diabetes. In 2011 publiceerden ze hun bevindingen in het tijdschrift Science Translational Medicine. En net als Bartke’s muis lijken de Ecuadorianen beroemd te worden. Guevara begeleidde sinds de publicatie al vele cameraploegen naar zijn proefpersonen in de Andes. (Zij worden in de reportages veelal aangeduid als “de wonderlijke dwergen uit Ecuador”, wat Guevara’s eerdere opmerking verklaart.)

De muizen en de Laron-patiënten hebben dezelfde genetische mutatie. En beide vertonen de lage IGF-1 waarden en de hoge insulinegevoeligheid. Maar terwijl de muizen hun volgroeide vriendjes overleven, worden de inmiddels bekende Ecuadorianen níet ouder dan hun genetische normale familieleden. ‘Het kan zijn dat sommige aspecten van de mutatie uniek zijn voor muizen,’ zegt Bartke. Ook kan het gebrek aan levensverlenging bij de Ecuadorianen voor een groot deel worden verklaard door een andere opvallende waarneming van de onderzoekers. Bijna zeventig procent van de sterftegevallen heeft een oorzaak die los staat van ouderdom, zoals bijvoorbeeld ongelukken, leveraandoeningen, alcoholvergiftiging of epilepsie. Een verklaring hiervoor hebben ze nog niet. Op basis van aanvullend onderzoek verwacht Guevara over een jaar meer inzicht te hebben in de levensverwachting. 

Duidelijk is wel dat dit defect, een fout eigenlijk, waardevolle voordelen heeft. Ook biedt het belangrijke inzichten in lang leven en hoe dat te verbeteren. ‘Er is aanzienlijk bewijs dat de gevonden effecten ook bij normale muizen gelden,’ zegt Bartke. ‘Ook daar zagen we dat degenen met lage IGF-1 waarden in het bloed langer leefden.’ Dit hormoon zorgt voor groei en een logische gedachte is dan ook: hoe kleiner, hoe ouder.

Grote diersoorten – zoals olifanten – leven vaak langer dan kleinere diersoorten, bijvoorbeeld muizen. Maar binnen een soort lijken andere regels te gelden. Zo overleven kleine hondenrassen met gemak hun grotere soortgenoten en worden pony’s meestal ouder dan paarden.

En bij mensen? Ook daar wijzen sommige onderzoeken erop dat klein-van-stuk zijn een voordeel heeft. Het Leids Universitair Medisch Centrum voerde in de jaren negentig een groot onderzoek uit onder 599 bejaarde Leidenaren. Er werd van alles gemeten, waaronder ook de lichaamslengte. Wat bleek? Gemiddeld genomen leefden de wat kleinere personen iets langer. Nu hoeven wij ons, als lange Nederlanders, niet specifiek zorgen te maken. De vergelijking lang/kort geldt alleen voor personen binnen dezelfde leefomstandigheden. Zo is er geen reden om jaloers te zijn op de kleinere Zuid-Europeanen.

Een beetje zorg is wellicht op zijn plaats, als je de langste bent in de familie. Maar voor hen biedt Bartke’s onderzoek praktisch advies. ‘In het lab zoeken we naar het mechanisme waardoor de muizen zo oud worden. Ons werk laat zien dat een verhoogde gevoeligheid voor insuline een belangrijk kenmerk is van deze dieren. Deze ontdekking is volledig toepasbaar op mensen, want insulinegevoeligheid wordt ook bij mensen geassocieerd met gezondheid. En die gevoeligheid kan je makkelijk verbeteren door diëten en sporten. Dat is een heel realistisch doel en een stuk goedkoper dan commercieel groeihormoon.’ 

Dit artikel werd gepubliceerd in het wetenschapskatern van de VPRO Gids (#4 2013). Het artikel was een vooraankondiging van de uitzending 'Veroudering' van het wetenschapsprogramma Labyrint.